結直腸癌(colorectal cancer，CRC)是起源于結直腸黏膜上皮的惡性腫瘤，是臨床最常見的惡性腫瘤之一，其發病率和病死率在消化系統惡性腫瘤中僅次于胃癌、食管癌和原發性肝癌。盡管目前已經是“免疫治療已經成為早期和晚期惡性腫瘤的重要治療模式”的新紀元，在結直腸癌患者中實現免疫療法的益處仍是一個尚未得到滿足的臨床需求。

2023年7月，南方醫科大學南方醫院普外科李國新、鄧教授團隊在國際的胃腸病學期刊GUT上在線發表了題為“Targeting MS4A4A on tumor-associated macrophages restores CD8+ T-cell-mediated antitumor immunity”的原創科研論著。文章發現跨膜4域A亞家族成員4A(Membrane Spanning 4-Domains A4A，MS4A4A)在結直腸癌等多種癌癥中由腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)特異性高表達，并與癌癥患者的不良臨床結局有關。體內抑制MS4A4A和抗MS4A4A單抗治療均可抑制腫瘤生長，提高免疫檢查點抑制劑(ICI)治療效果。

研究結果表明：

1）MS4A4A在TAMs中選擇性上調，并與癌癥患者預后不良相關；
2）MS4A4A能夠促進M2巨噬細胞極化并誘導CD8+T細胞功能障礙；
3）體內抑制巨噬細胞MS4A4A能夠延緩結直腸癌進展；
4）MS4A4A通過激活PI3K/AKT和JAK/STAT6通路促進M2巨噬細胞極化；
5）抗MS4A4A單抗治療延緩了結直腸癌的進展并改變了免疫抑制時間；
6）MS4A4A靶向治療增強PD-1阻斷的療效；
7）抗MS4A4A單抗治療提高了對已建立的大鼠結直腸癌的療效。

mIHC代表結果圖

這項研究揭示了MS4A4A+TAMs在調節腫瘤免疫逃逸中的關鍵作用，表明抗MS4A4A治療可能有效地提高抗PD-1治療的療效。這些發現為理解TAMS在調節抗腫瘤免疫中的作用提供了新的視角，并為開發有效的CRC免疫治療策略提供了新的方向。

Li Y, Shen Z, Chai Z, Zhan Y, Zhang Y, Liu Z, Liu Y, Li Z, Lin M, Zhang Z, Liu W, Guan S, Zhang J, Qian J, Ding Y, Li G, Fang Y, Deng H. Targeting MS4A4A on tumour-associated macrophages restores CD8+ T-cell-mediated antitumour immunity. Gut. 2023 Jul 28:gutjnl-2022-329147. doi: 10.1136/gutjnl-2022-329147. Epub ahead of print. PMID: 37507218.

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