細胞凋亡，有時也被稱為程序性細胞死亡，是一種細胞自毀的方法，在細胞發育和衰老過程中清除衰老和受損的細胞，保護細胞免受外界干擾，維持細胞的穩態。首先提個小問題，凋亡是否都會通過我們熟知的caspase家族來介導完成呢？

目前研究表明有兩種主要的細胞凋亡途徑：死亡受體途徑（外源性）和線粒體途徑（內源性）。
 

凋亡之死亡受體通路（圖片摘自CST）  

（一）死亡受體途徑

死亡受體包括Fas，TNFαR，DR3，DR4和DR5等，當配體與之結合后，這些蛋白被激活并誘發凋亡。通常死亡配體通過使受體多聚化啟動信號傳導，受體多聚化后引起相關接頭蛋白的結合并激活caspase 級聯。

FasL結合Fas后形成Fas三聚體，通過接頭蛋白FADD召集caspase-8，然后caspase-8形成寡聚體通過自我剪切而活化。caspase-8通過兩條平行的通路促進凋亡：它可以直接剪切并激活caspase-3也可以切割Bid，這是一個促凋亡的Bcl-2家族成員。截短的Bid(tBid，truncated Bid) 轉移進入線粒體，促進細胞色素C的釋放，從而導致caspase-9和3的激活。

TNF-a和DR-3L可以同時傳遞促凋亡和抑凋亡信號。TNFαR 和DR3通過接頭蛋白TRADD/FADD活化caspase-8促進凋亡。TNF-α與TNF αR 結合后也能通過NIK/IKK 激活NF-κB通路?；罨腘F-κB誘導促生存因子Bcl-2 和FLIP的表達，FLIP 直接抑制caspase-8的激活。FasL和TNF-α還可以通過ASK1/MKK7激活JNK?；罨腏NK 可以磷酸化并抑制Bcl-2 。當級聯通路未被激活時，死亡受體的活化可以通過形成復合IIb來激活另一種程序性細胞死亡——壞死性凋亡。
 

凋亡之線粒體控制（圖片摘自CST） 

（二）線粒體途徑

Bcl-2 蛋白家族通過控制線粒體通透性來調節細胞凋亡?？沟蛲龅鞍?Bcl-2 和 Bcl-xL 駐留在線粒體外膜中，抑制 cytochrome c 釋放。促凋亡的 Bcl-2 蛋白 Bad、Bid、Bax 和 Bim 可駐留在細胞質中，在接受死亡信號轉導后轉位到線粒體中，并在此處促進 cytochrome C 釋放。

Bad 易位到線粒體，并與 Bcl-xL 形成一個凋亡前復合體。這種轉位會被存活因子所抑制，該因子會誘導 Bad 磷酸化、導致其胞質匯集。Caspase-8 接受 Fas 信號轉導后，剪切胞質 Bid；其活性片段 (tBid) 轉位到線粒體中。Bax 和 Bim 響應死亡刺激，轉位到線粒體中，存活因子也會離開。DNA 損傷后，激活的 p53 誘導 Bax、 Noxa 和 Puma 轉錄。從線粒體中釋放出來后，cytochrome C 與 APAF-1 結合，并與 caspase-9 形成激活復合體。雖然線粒體膜通透性和凋亡過程中 cytochrome C 釋放的調節機制尚未*清楚，但已知 Bcl-xL、Bcl -2 和 Bax 可影響電壓依賴性陰離子通道 (VDAC)，這可能對調節 cytochrome C 釋放有一定的作用。

看起來無論是死亡受體途徑還是線粒體途徑，凋亡通路都會經過caspase家族的介導呀？其實不然，線粒體途徑也可通過AIF（apoptosis inducing factor，細胞凋亡誘導因子）誘導凋亡而不依賴caspase，因此如果在凋亡研究中檢測不到caspase-3的激活、覺得有疑惑，咱是不是進一步評估下AIF的表達情況呢？

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